ROZLYTREK® (entrektinib)▼

Indikasjon for ROZLYTREK:

ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft 

ROZLYTREK er indisert som monoterapi til behandling av voksne pasienter med ROS1-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere.

NTRK-genfusjonspositive solide tumorer

ROZLYTREK er indisert som monoterapi til behandling av voksne og pediatriske pasienter fra 12 års alder som har solide tumorer som uttrykker nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genfusjon,

• og som har en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og

• som ikke har mottatt tidligere behandling med NTRK-hemmer

• som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer 

Hva er ROZLYTREK? [2] 

ROZLYTREK er et tumor-agnostisk legemiddel som representerer en ny tilnærming til behandling av kreft, ofte omtalt som presisjonsonkologi eller persontilpasset behandling. Det er en selektiv tyrosinkinase-hemmer designet for å hemme kinaseaktiviteten til tropomyosin reseptor tyrosinkinaser (TRK) A/B/C og proto-onkogen tyrosin proteinkinase 1 (ROS1) proteiner, hvis aktiverende fusjoner driver proliferasjon i visse krefttyper.

Når ligander fester seg til TRK og ROS1 reseptorene, aktiveres nedstrøms signalveier som fremmer celle- proliferasjon og overlevelse. TRK-proteinene blir uttrykt fra nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genene (NTRK1, NTRK2, NTRK3). NTRK- og ROS1-genfusjoner er genetiske endringer som finnes i kreftceller. Fusjonsproteiner som inkluderer NTRK og ROS1 fremmer kreftpotensialet ved hyperaktivering av nedstrøms signalveier. Dette fører til økt celledeling.

ROZLYTREK hemmer TRK og ROS1 genfusjoner og deres nedstrøms signalering, dette forhindrer tumorcellene å dele seg og de kan gå inn i celledød.[2]

ROZLYTREK går over blod-hjerne-barrieren og demonstrerer antitumor aktivitet i intrakraniale modeller og hos pasienter med hjernemetastaser. [3]

P-gp substrater blir typisk pumpet ut fra CNS av P-gp-transportproteiner som finnes i indre del av blod-hjerne-barrieren. In vitro-studier antyder at ROZLYTREK ikke er et P-gp substrat [4]

Advarsler og forsiktighetsregler [5]

Effektdata [2]

NTRK genfusjons-positive svulster

NTRK-genfusjoner kan bli funnet i mer enn 25 kreftttyper, inkludert sarkomer, lungekreft, brystkreft, thyroideacancer, tykk- og endetarmskreft, bukspyttkjertelkreft, spyttkjertelkreft med flere. 

Effekt på tvers av tumortyper

Effekten av ROZLYTREK er fastslått i enarmede studier med relativt små pasientpopulasjoner som hadde tumorer med NTRK-genfusjoner. Positive effekter av ROZLYTREK er vist basert på total responsrate og varighet av respons i et begrenset antall tumortyper. Effekten kan være kvantitativt forskjellig avhengig av tumortype og samtidige genforandringer. På grunn av dette bør ROZLYTREK bare brukes hvis det ikke finnes noen tilfredsstillende behandlingsalternativer (f.eks. behandlinger der klinisk effekt ikke er blitt fastslått, eller hvis alle behandlingsalternativer med fastslått klinisk effekt er utprøvd).

Effekten av ROZLYTREK ble vurdert i en samlet undergruppe av 150 voksne pasienter med inoperable eller metastatiske solide tumorer med en NTRK-genfusjon som var inkludert i en av tre multisenter, enarmede, ikke-blindede kliniske studier (ALKA, STARTRK-1 og STARTRK-2).

De fleste pasientene (87,3 %) hadde en NTRK-genfusjon detektert ved neste generasjons sekvensering (NGS). Hos 12,7 % ble en NTRK-genfusjon detektert ved andre nukleinsyrebaserte tester. Total median varighet av oppfølging var 30,6 måneder. 

ROZLYTREK viste respons på tvers av alle tumortypene som var inkludert i den effektevaluerbare-populasjonen.  De primære effektendepunktene var objektiv responsrate (ORR) og varighet av respons (DOR) vurdert ved Blinded Independent Central Review (BICR) i henhold til RECIST v1.1. ORR for hele den effektevaluerbare populasjonen var 61.5% (95% KI 53.0–69.2) og median DOR var 20 måneder (95% 13,2, 31,1)

Effektresultater fra pasienter med NTRK-genfusjonspositive solide tumorer er oppsummert i tabellen under:

På grunn av at NTRK-genfusjonspositiv kreft er sjeldent, ble pasientene studert på tvers av flere tumortyper, med et begrenset antall pasienter med noen tumortyper. Det kan være at ORR i den totale populasjonen ikke reflekterer den forventede responsen for en spesifikk tumortype.

På tvers av de tre studiene var det 16 voksne pasienter med CNS-metastaser ved baseline, inkludert 8 pasienter med målbare lesjoner. Intrakraniell (IK) respons ble rapportert hos 5 av disse 8 pasientene (1 med komplett respons og 4 med delvis respons). ORR var 62,5 % (95 % KI: 24,5, 91,5) og DOR var ikke estimerbar (NE) (5,0, NE). 4 av disse 8 pasientene hadde fått intrakraniell strålebehandling mot hjernen i løpet av de siste 2 månedene før oppstart av ROZLYTREK-behandling.

På tvers av de tre studiene ble seks voksne pasienter med primære CNS tumorer behandlet med ROZLYTREK. Én av de seks voksne pasientene hadde en objektiv respons i henhold til BICR evaluering ved bruk av RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology).

Effekten av ROZLYTREK hos pediatriske pasienter 12 år og eldre, er basert på ekstrapolering av data fra de tre studiene hos voksne (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2), og fra den pediatriske studien, STARTRK-NG. Den beste totale responsen som ble vurdert ved BICR var hos 5 barn (alle var under 12 år og var fulgt opp i mer enn 6 måneder; 3 pasienter hadde solide tumorer og 2 pasienter hadde primære CNS-tumorer) som viste 2 komplette responser (epitelioid glioblastom og infantilt fibrosarkom) og 3 delvise responser (høygradig gliom, infantilt fibrosarkom og metastatisk melanom). Fire av 5 pediatriske pasientene hadde pågående respons ved oppfølgingsslutt i studien.

ROS1 genfusjons-positiv NSCLC [2]

Effekten av Rozlytrek ble vurdert i en samlet undergruppe av pasienter med ROS1-postiv metastatisk NSCLC som fikk Rozlytrek 600 mg oralt én gang daglig, og som var inkludert i 1 av 3 enarmede multisenter, åpne kliniske studier (ALKA, STARTRK-1 og STARTRK-2). Pasientene hadde histologisk bekreftet, tilbakevendende eller metastatisk ROS1-positiv NSCLC, ECOG-funksjonsstatus ≤ 2, målbar sykdom per RECIST v1.1 og ≥ 6 måneder oppfølging. De hadde ikke tidligere blitt behandlet med en ROS1-hemmer.

Intrakraniell respons

Studien inkluderte en undergruppe av 46 ROS1-positive NSCLC-pasienter med CNS-metastaser ved oppstart, inkludert 24 pasienter med målbare CNS-lesjoner. Intrakraniell respons vurdert i henhold til RECIST v1.1 ble rapportert hos 19 av disse 24 pasientene (3 med komplett respons og 16 med delvis respons).

ORR var 79,2 % (95 % KI 57,8, 92,9). Andelen pasienter (95 % KI) med behandlingsvarighet over ≥ 6 måneder, ≥ 9 måneder og ≥ 12 måneder var henholdsvis 76 % (56, 97), 62 % (38, 86) og 55 % (29, 80) (Kaplan-Meier-estimater). Ni av disse 24 pasientene hadde fått intrakraniell strålebehandling mot hjernen i løpet av de siste 2 månedene før oppstart av Rozlytrek.

Bivirkninger [6]

De vanligste bivirkningene (≥ 20 %) var fatigue, forstoppelse, dysgeusi, ødem, svimmelhet, diaré, kvalme, dysestesi, dyspné, anemi, vektøkning, økt blodkreatinin, smerter, kognitive lidelser, oppkast, hoste og feber. De hyppigste alvorlige bivirkningene (≥ 2 %) var lungeinfeksjon (5,2 %), dyspné (4,6 %), kognitiv svekkelse (3,8 %) og pleuraeffusjon (3,0 %) og frakturer (2,4 %). Permanent seponering på grunn av en bivirkning forekom hos 4,6 % av pasientene.

For tabulær fremstilling av bivirkninger, se tabell 5 i SPC, som finnes her. 

130 av pasientene som inngikk i sikkerhetsstudien var 65 år eller eldre. 34 (6,7 %) var 75 år eller eldre. Den totale sikkerhetsprofilen til entrektinib hos eldre pasienter er tilsvarende sikkerhetsprofilen som er observert hos pasienter under 65 år. Bivirkninger som forekom hyppigere hos eldre sammenliknet med pasienter under 65 år var svimmelhet (48,5 % mot 36,6 %), økt blodkreatinin (31,5 % mot 23,3 %), hypotensjon (21,5 % mot 14,7 %) og ataksi (23,8 % mot 12,8 %).

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

Seleksjon av pasienter og dosering [7]

NTRK-genfusjonspositive solide tumorer

Et validert assay er nødvendig for seleksjon av pasienter med NTRK-genfusjonspositive solide  tumorer. NTRK-genfusjonspositiv status må være fastslått før oppstart av behandling med ROZLYTREK.

ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft

En validert analysemetode er nødvendig for seleksjon av pasienter med ROS1-positiv NSCLC. ROS1-positiv status må være fastslått før oppstart av behandling med ROZLYTREK.

Dosering

Voksne: Til voksne er den anbefalte dosen 600 mg entrektinib én gang daglig.

Pediatrisk populasjon
Til pediatriske pasienter 12 år eller eldre, er den anbefalte dosen entrektinib 300 mg/m2 kroppsoverflate (BSA) én gang daglig (se tabell 1 under).

Tabell 1: Anbefalt dosering til pediatriske pasienter

Behandlingsvarighet

Det anbefales at pasienter får behandling med ROZLYTREK inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Forsinket eller glemt dose

Dersom en planlagt dose med ROZLYTREK er glemt, kan pasienten ta denne dosen med mindre den neste dosen skal tas innen 12 timer. Dersom oppkast forekommer umiddelbart etter at en dose med ROZLYTREK er tatt, kan pasienten gjenta denne dosen.

Fertilitet, graviditet og amming [8]

ROZLYTREK er ikke anbefalt under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Fertile kvinner bør gjennomføre en graviditetstest før oppstart av behandling med ROZLYTREK og må bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling, og i minst 5 uker etter den siste dosen av ROZLYTREK. Kvinner som bruker systemisk virkende hormonelle prevensjonsmidler anbefales å benytte en barrieremetode i tillegg.

Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling og i minst 3 måneder etter den siste dosen av ROZLYTREK.

Basert på dyrestudier og virkningsmekanismen kan entrektinib forårsake fosterskade når det blir gitt til gravide kvinner. Kvinnelige pasienter som får ROZLYTREK bør gjøres oppmerksomme på risiko for mulig skade på fosteret Kvinnelige pasienter bør oppfordres til å kontakte lege ved graviditet.

Det er ukjent om entrektinib eller dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming skal opphøre ved behandling med ROZLYTREK.