Idiopatisk pulmonal fibrose 

Definisjon:

Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), også kalt idiopatisk lungefibrose, har ukjent etiologi, og er en kronisk, interstitiell pneumoni med progredierende fibrose. IPF assosieres med histopatologisk og/eller radiologiske mønstre med UIP (usual interstitial pneumonia). Se mer under kapittel Utredning og diagnose. Definisjon av IPF krever eksklusjon av andre typer idiopatiske interstitielle pneumonier, og interstitiell lungesykdom som assosieres med miljøpåvirkning, medisinering eller systemiske sykdom. (1)

Forekomst:

Forekomsten av idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) er ikke helt fastslått, men det er utført flere studier for å estimere insidens og prevalens av IPF i forskjellige land og regioner. (1)

Estimatene for prevalens av IPF varierer fra 2 til 29 tilfeller per 100 000 i den generelle befolkningen. Den store spredningen i disse tallene kan forklares av tidligere mangel på en uniform definisjon i identifiseringen av IPF, og også forskjeller i studiedesign og populasjoner benyttet i studiene. (1)

For eksempel, estimert prevalens av IPF er vist å variere fra 14 til 27.9 tilfeller per 100 000 når en smal definisjon ble benyttet (alle ATS/ERS kriterier måtte innfris, og det krevde definite UIP mønster på HRCT), og fra 42.7 til 63 per 100 000 når en bred definisjon av IPF ble benyttet (inkluderte også pasienter med possible UIP på HRCT). I Europa er prevalens rangert fra 1.25 til 23.4 tilfeller per 100 000. Den årlige insidensen av IPF i USA er estimert til å være 6.8-8.8 per 100 000 når den smale definisjonen ble benyttet, og 16.3-17.4 per 100 000 når den brede definisjonen ble benyttet.  I Europa er den årlige insidensen av IPF estimert til å være mellom 0.22 og 7.4 per 100 000 (2).

Patogenese:

Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) er en heterogen og sjelden sykdom, hvor patogenesen ikke er fullstendig kjent.  Tidligere trodde man at IPF primært var en immun-mediert sykdom, men manglende eller lite inflammasjon og manglende effekt av anti-inflammatorisk eller immunsuppressiv behandling av IPF, tyder på at dette ikke gjenspeiler det hele bildet.

En genetisk disposisjon har vært foreslått for utvikling av IPF, spesielt på grunn av forekomsten av IPF i noen familier. Gener som assosieres med IPF er kun uttrykt i epitelcellene i alveolene som for eksempel surfactant protein C (SFTPC) og surfactant protein A2 (SFTPA2). Mutasjoner i gener tilknyttet teleomeraser (telomerase reverse transcriptase component (TER)) og RNA template component (TERC) utgjør rundt 10 % av familiær IPF, og 1-3 % av sporadisk IPF. En vanlig variant av MUC5B (rs35705950), et gen som er uttrykt i bronkiole-epitel, og som koder for en av de store gel-dannende proteiner, er knyttet til både familiær- og sporadisk IPF. En unormal MUC5B gir ikke økt risiko for utvikling av lungefibrose ved systemisk sklerodermi eller sarkoidose noe som tyder på en spesifikk rolle til mutant MUC5B rs35705950 allelt i patogenesen av IPF. (3)

Symptomer og klinisk forløp:

Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) er begrenset til lungene, og opptrer vanligvis i eldre voksne, oftest hos de over 50 år. Sykdommen rammer en større andel menn enn kvinner, og en overvekt av pasientene er røykere eller tidligere røykere. De vanligste symptomene på IPF er tung pust, tørrhoste, bibasilare inspiratoriske knatrelyder og finger clubbing (trommestikkfingre). Symptomer som generell sykdomsfølelse, tretthet og vekttap kan også forekomme. IPF bør mistenkes hos eldre med progredierende dyspne og/eller vedvarende tørrhoste som ikke kan forklares av andre kjente årsaker. Ved mistanke om IPF bør pasienten henvises så raskt som mulig til lungelege. (1)

IPF fører til en progressiv nedgang i lungefunksjon frem til død som følge av respirasjonssvikt eller komplikasjoner i forbindelse med komorbiditeter. Det kliniske forløpet varierer, og noen pasienter vil ha en langsom og gradvis progresjon over flere år, og andre vil ha en raskere nedgang i lungefunksjon. Det er ikke mulig å vite på forhånd om en pasient vil progrediere raskt eller langsomt, eller når progresjonshastigheten endres. (1)

Noen pasienter kan også oppleve akutt forverring i lungefunksjonen i form av akutte eksaserbasjoner. Akutte eksaserbasjoner oppstår i om lag 5-10 % av IPF-pasientene. Disse akutte forverringene i lungefunksjonen kan oppstå som en følge av sekundære tilstander som pneumoni, pulmonal embolisme, pneumothorax eller hjertesvikt. Hvis årsaken til den akutte respirasjonsnedgangen ikke kan forklares, defineres hendelsen som en akutt eksaserbasjon av IPF. (1)

Median overlevelse ved IPF er uklar. Tilgjengelige longitudinelle studier har ikke fastslått median overlevelse i IPF, men flere retrospektive longitudinelle studier har foreslått en median overlevelse av IPF på 2-3 år fra diagnosen stilles. (1)

Utredning og diagnose:

Utredning og diagnose av idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) er utfordrende, og diagnosen forsinkes ofte fra sykdommens første manifestasjon til den riktige diagnosen stilles. Årsakene til dette inkluderer blant annet at de vanligste symptomene som tørrhoste og dyspne overses og assosieres med røykevaner og aldring. Også tilstanden til pasientene kan gjøre det utfordrende å ta biopsi, og manglende vevsprøver kan forsinke eller gjøre det vanskelig å stille en sikker diagnose. Videre må alle kjente årsaker til interstitiell lungesykdom ekskluderes for at diagnosen IPF kan stilles. (4)

Multidisiplinære konferanser

Tverrfaglige diskusjoner, også kalt multi-disiplinære konferanser, mellomlungeleger, radiologer og patologer med erfaring innen differensialdiagnose ved interstitiell lungesykdom (ILS) bidrar til å redusere usikkerhet og øker sannsynligheten for å stille riktig diagnose. I henhold til internasjonale retningslinjer krever diagnosen idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) at følgende kriterier er innfridd:

1)      Eksklusjon av kjente årsaker av ILS som for eksempel yrkesrelatert miljøpåvirkning, bindevevssykdom og legemiddeltoksisitet.

2)      Tilstedeværelse av UIP-mønster (usual interstitial pneumonia) på HRCT hos pasienter som ikke har tatt biopsi.

3)      Spesifikke kombinasjoner av HRCT og biopsi-mønstre hos pasienter med tilgjengelig biopsi.

Tverrfaglige diskusjoner er svært relevant der hvor radiologiske og patologiske mønstre er i uoverensstemmelse, som for eksempel hvis HRCT ikke er konsistent med UIP, men hvor det histopatologiske mønsteret viser UIP.  (1)

High-resolution computed tomography (HRCT):

High-resolution computed tomography (HRCT) er et viktig verktøy for å stille diagnosen IPF. UIP (usual interstitial pneumonia) på HRCT karakteriseres av retikulære mønstre, traksjonsbronkiektasier, honeycombing, eller såkalt bikakemønster. Honeycombing kjennetegnes som klynger av cystiske luftsekker med diametere på 3-10 mm. Luftsekkene kan også forekomme med en diameter i størrelsesorden 2.5 cm, og karakteriseres av tykke vegger. Honeycombing forekommer vanligvis sub-pleuralt og ground glass kan også forekomme. (1)

Ved tilfeller der honeycombing ikke ses på HRCT-bildet, men utover dette innfris kriteriene for UIP, viser bildet en såkalt possible UIP. Ved slike tilfeller vil det være nødvendig med en biopsi for å fastslå diagnosen. Videre kan man ved hjelp av biopsi identifisere UIP mønster på histopatologi når man ikke ser UIP-mønster på HRCT.  (1)

Bronkoskopisk cryobiopsi:

Selv om HRCT anses som hjørnesteinen i diagnose av ILS, og spesielt ved IPF, vil opptil 40 % av IPF-pasientene trenge en histologisk bekreftelse for å redusere usikkerhet ved diagnose. En biopsi kan tas ved en kirurgisk lungebiopsi, men det er også blitt mer vanlig å benytte seg av bronkoskopisk cryobiopsi. Tilgjengelig anti-fibrotisk behandling mot IPF har gjort det nødvendig å stille en presis og tidlig diagnose interstitiell lungesykdom. Det er derfor et mer fremtredende behov for en sikker og gjennomførbar metode for å samle lungevevprøver, som gir en gyldig histologisk undersøkelse. (1)

På grunn av risiko tilknyttet kirurgisk lungebiopsi, som akutt forverring av den fibrotiske lungesykdommen, er det er bare en del av pasientene man kan ta en kirurgisk lungebiopsi av. En bronkoskopisk lunge cryobiopsi-operasjon gjennom en rigid eller fleksible bronkoskop i fluoroskopi retningslinje er vist å være et lovende verktøy for å samle vevsprøver fra det perifere lunge parenchymet. Flere studier viser også at transbronkial cryobiopsi er en gyldig og sikker metode for å diagnostisere ILS. (5).

Størrelsen og kvaliteten på vevsprøvene som tas ved cryobiopsi er bedre enn de som tas ved tradisjonell kirurgisk lungebiopsi og muliggjør i større grad gjenkjenning av UIP, noe som øker sikkerheten av diagnose av ILS. Den diagnostiske nøyaktigheten av bronkoskopisk lunge cryobiopsi ved ILS har vært omtrent 80 %, og i lungekreft opptil 95 % ved spesialiserte sentre. (6, 7).

Behandling

Inntil 2011 var standardbehandling av idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) begrenset til oksygenbehandling, lungerehabilitering, og palliativ omsorg. I dag finnes det to farmasøytiske anti-fibrotiske behandlingsalternativer for IPF; pirfenidon og nintedanib. Pirfenidon (Esbriet) ble godkjent for behandling av mild til moderat IPF i Europa i 2011, og var det første anti-fibrotiske legemiddelet tilgjengelig. Nintedanib ble godkjent som behandling mot IPF i 2014. 

Referanser

  1. Raghu G., Collard H.R., Egan J. J. et al . An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management, Am J Respir Crit Care Med: 183, 2011.
  2. Nalysnyk L., Cid-Ruzafa J., Rotella P. et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev: 21; 126, 2012. 
  3. Spagnolo P., Rossi G., Cavazza A. et al. Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis and its clinical implications. Expert Rev. Clin. Immunol. 10 (8), 2014.
  4. Spagnolo P., Tonelli R., Cocconcelli E. et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnostic Pitfalls and Therapeutic Challenges, Multidisciplinary Respratory Medicine, 7:42, 2012.
  5. Poletti V., Benzaquen S. Transbronchial cryobiopsy in diffuse parenchymal lung disease. A new star in the horizon. Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases: official journal of WASOG/World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders ; 31 (3) 178-81.), 2014.
  6. Casoni GL, Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV, Dubini A, Ryu JH, et al. Transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic interstitial lung diseases. Plos One; 9(2), 2014.
  7. Hetzel J, Eberhardt R. Herth FJ. Et al. Cryobiopsy increases the diagnostic yield of endobronchial biopsy: a multicentre trial. Eur Respir J. Mar; 39 (3:685-90.) 2012.
  8. Raghu G., Rochwerg B., Zhang Y. et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Car Med: 192;2, 2015.

NO/IPF/1806/0005