Fremtidens kreftbehandling er målrettet og organuavhengig.

Tumoragnostiske legemidler i persontilpasset medisin.

Begrepet «tumoragnostisk» har etablert seg i kreftbehandlingens vokabular. Tumoragnostiske legemidler vil bli en sentral del av fremtidens kreftbehandling og kan brukes uavhengig av tumorens anatomiske plassering. Disse legemidlene retter seg mot potensielt drivende mekanismer for tumorutvikling. Drivermutasjoner kan identifiseres med flere ulike typer diagnostiske metoder, men ofte benyttes Neste Generasjons Sekvensering (NGS) av DNA eller RNA. Nøkkelen til å kunne tilby målrettet behandling ligger i presis og effektiv diagnostikk for identifisering av hver enkelt pasients mutasjonsprofil, samt kunnskap til å kunne tolke mutasjonsprofilene.

Tumoragnostiske legemidler er en milepæl innen presisjonsmedisin og en «game changer» i kreftbehandling. Denne nye æraen for persontilpasset medisin er foreløpig i en tidlig fase og det forventes flere og mer effektive målrettede medikamenter i fremtiden.

NGS er i dag tilgjengelig ved flere sykehus i Norge, og bidrar til å muliggjøre persontilpasset kreftbehandling. Politiske styringssignaler og offentlig-privat samarbeid jobber for økt NGS kapasitet og implementering av persontilpasset medisin i klinisk praksis. Nasjonalt kompetansenettverk innen persontilpasset medisin (NorPreM) ble etablert i 2019 på oppdrag fra Helse og omsorgsdepartementet for å fremme god implementering av persontilpasset medisin i helsetjenesten. Infrastruktur for presisjonsdiagnostikk (InPreD) er en nyetablert nasjonal infrastruktur i helsetjenesten. InPreD muliggjør persontilpasset diagnostikk for kreftpasienter ved å tilby avansert molekylær kreftdiagnostikk, inkludert utvidet genpanel-analyse. IMPRESS-Norway (1) er en nasjonal presisjonsmedisin studie innen onkologi. Behandling med legemidler med tumoragnostisk indikasjon er uavhengig av og brukes utenfor IMPRESS-studien. Det første tumoragnostiske medikamentet innført i Norge er Rozlytrek (EntrectinibRoche). Rozlytrek ble godkjent av FDA i 2019 (2,3), og i Norge ble det godkjent av beslutningsforum i desember 2021. Vitrakvi (larotrectinib -Bayer)(4), er et annet tumoragnostisk middel godkjent i 2018 av FDA, men er ennå ikke innført i Norge (per 10.11.22). Både Rozlytrek og Vitrakvi er tropomyosin-reseptorkinase (TRK)- hemmere. Genfusjoner med NTRK genet må påvises for at pasienten skal kunne få disse medikamentene (5). 

Behandling av den første pasienten i Norge med Rozlytrek ble rapportert i Tidsskriftet. Dette var en kvinne i 30-årene med kolangiokarsinom, som hadde progrediert etter to måneder med cellegift. Forfatterne rapporterte at det ikke fantes tilfredsstillende andrelinje behandling for kolangiokarsinom og det var påvist NTRK-genfusjon. Derfor ble det søkt om behandling med entrectinib under unntaksordning, siden legemidlet ikke var godkjent av besluttningsforum på dette tidspunktet. Rozlytrek er i dag tilgjengelig for norske pasienter. Medikamentet er også inkludert i LIS sine anbefalinger. For ikke småcellet lungekreft (NSCLC) er NTRK-testing inkludert i det oppdaterte handlingsprogrammet for lungekreft.

Generelt er NTRK-genfusjoner svært sjeldne (0,3% i alle solide tumorer). Men prevalensen av genfusjonene i noen krefttyper er svært høy. I sekretorisk brystkreft og spyttkjertelkreft (MASC) er frekvensen > 90% (6). 

Hvordan teste for NTRK?

European Society for Medical Oncology (ESMO) har publisert retningslinjer for NTRK testing (7). Retningslinjene tar hensyn til om det er en krefttype som har høy NTRK fusjonsrate hvor det er anbefalt å benytte Fluorescence in-situ hybridization (FISH), RTPCR eller målrettet RNA NGS-analyse. For kreftformer hvor NTRK fusjonsraten er lav kan det vurderes å benytte immunhistokjemi (IHC) som screening etterfulgt av NGSanalyse for validering. De fleste sykehus i Norge med patologiavdeling tilbyr testing for NTRK-genfusjoner. NGS testing kan være fordelaktig siden denne typen tester kan gi svar på flere biomarkører i samme analyse

Indikasjonene til Rozlytrek (entrectinib)

•  Monoterapi til behandling av pasienter over 12 år med NTRK-fusjonsgen positive solide tumorer. Pasientene må ha en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, være NTRK-hemmer naïve, og være uten noen tilfredsstillende behandlingsalternativer
• Monoterapi til behandling av voksne pasienter med ROS1-positiv, avansert ikkesmåcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere. 

Bakgrunn

Både NTRK- og ROS1-indikasjonene er basert på data fra STARTRK2-studien, og i tillegg inkluderer NTRK-indikasjonen også tre andre studier (ALKA-372-001, STARTRK1 og STARTRK-NG) (8).

• Demetri et. al (2022) (10) viser en oppdatering av Rozlytrek studiene bak NTRKindikasjonen. Data ble også lagt frem på ESMO21, og kan leses her. Det er en oppdatering i oppfølgingstid og antall pasienter (nå økt til 121 pasienter med ca. 26 mnd oppfølging). Respons sees i 61%, med en median behandlingsvarighet på 20 måneder. • De nyeste dataene for ROS1-indikasjonen er publisert i Journal of Clinical Oncology (11). Totalt 161 pasienter inngår i studien, og viser en ORR på 67%, med 15 måneders median behandlingsvarighet.
• De hyppigste alvorlige bivirkningene (≥ 2%) var lungeinfeksjon (5,2%), dyspné (4,6%), kognitiv svekkelse (3,8%) og pleuraeffusjon (3,0%) og frakturer (2,4%). Permanent seponering på grunn av en bivirkning forekom hos 4,6% av pasientene. Rozlytrek kan være av spesiell klinisk nytte siden medikamentet er designet for å unngå efflukspumpene i sentral nervesystemet (CNS), og dermed også til nytte for pasienter med hjernemetastaser for begge indikasjoner (9,10).

Mer info om NTRK-fusjonsgener, studiene og Rozlytrek finnes her

▼Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til RELIS via skjema

Referanser:

1. Taskén K, Russnes HEG, Aas E, et al. A national precision cancer medicine implementation initiative for Norway. Nat Med. 2022;28(5):885-887. doi:10.1038/s41591- 022-01777-4

2. FDA. Rozlytrek (entrectinib) Initial US Approval 2019. 2019;(4):123. http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics%0Ahttp://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/label/2012/202570s002lbl.pdf.

3. Lavacchi D, Roviello G, D’Angelo A. Tumor-Agnostic Treatment for Cancer: When How is Better than Where. Clin Drug Investig. 2020;40(6):519-527. doi:10.1007/s40261- 020-00915-5

4. Loxo Oncology. Vitrakvi (larotrectinib) [package insert]. (U.S. Food and Drug Administration). 2018:1-30. www.fda.gov/medwatch.

5. Magne Børset, Tumor agnostic drugs and future cancer treatments, Tidsskriftet 2019

6. Cocco, E., Scaltriti, M. & Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 15, 731–747 (2018). https://doi.org/10.1038/s41571-018- 0113-0

7. Marchiò C, Scaltriti M, Ladanyi M, Iafrate AJ, Bibeau F, Dietel M, Hechtman JF, Troiani T, López-Rios F, Douillard JY, Andrè F, Reis-Filho JS. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol. 2019 Sep 1;30(9):1417-1427. doi: 10.1093/annonc/mdz204. PMID: 31268127.

8. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumors: integrated analysis of three phase 1–2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282. doi:10.1016/S1470-2045(19)30691-6

9. Drilon A, Siena S, Ignatius Ou S-H, et al. Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1 , and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1) investigators. doi:10.1158/2159- 8290.CD-16-1237

10. Demetri GD, De Braud F, Drilon A, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2022;28(7):1302-1312. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3597

11. Rafal Dziadziuszko, Matthew G. Krebs, Filippo De Braud, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 2021 39:11, 1253-1263

M-NO-00000511