ROZLYTREK® (entrektinib)▼


Indikasjon for ROZLYTREK:

ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft
ROZLYTREK er indisert som monoterapi til behandling av voksne pasienter med ROS1-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere.

NTRK-genfusjonspositive solide tumorer
ROZLYTREK er indisert som monoterapi til behandling av voksne og pediatriske pasienter fra 12 års alder som har solide tumorer som uttrykker nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genfusjon,

  • og som har en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og
  • som ikke har mottatt tidligere behandling med NTRK-hemmer
  • som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer

 

Hva er ROZLYTREK? [2] 

ROZLYTREK er et tumor-agnostisk legemiddel som representerer en ny tilnærming til behandling av kreft, ofte omtalt som presisjonsonkologi eller persontilpasset behandling. Det er en selektiv tyrosinkinase-hemmer designet for å hemme kinaseaktiviteten til tropomyosin reseptor tyrosinkinaser (TRK) A/B/C og proto-onkogen tyrosin proteinkinase 1 (ROS1) proteiner, hvis aktiverende fusjoner driver proliferasjon i visse krefttyper.

 

Når ligander fester seg til TRK og ROS1 reseptorene, aktiveres nedstrøms signalveier som fremmer celle- proliferasjon og overlevelse. TRK-proteinene blir uttrykt fra nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genene (NTRK1, NTRK2, NTRK3). NTRK- og ROS1-genfusjoner er genetiske endringer som er finnes i kreftceller. Fusjonsproteiner som inkluderer NTRK og ROS1 fremmer kreftpotensialet ved hyperaktivering av nedstrøms signalveier. Dette fører til økt celledeling.

ROZLYTREK inhiberer TRK og ROS1 genfusjoner og deres nedstrøms signalering, dette forhindrer tumorcellene å dele seg og de kan gå inn i celledød.[2]

ROZLYTREK går over blod-hjerne-barrieren og demonstrerer antitumor aktivitet i intrakraniale modeller og hos pasienter med hjernemetastaser. [3]

P-gp substrater blir typisk pumpet ut fra CNS av P-gp-transportproteiner som finnes i indre del av blod-hjerne-barrieren. In vitro-studier antyder at ROZLYTREK ikke er et P-gp substrat [4]



Advarsler og forsiktighetsregler [5]

  • Kognitive forstyrrelser

    Kognitive forstyrrelser er blitt rapportert i kliniske studier med ROZLYTREK. En høyere andel pasienter over 65 år opplevde denne type hendelser enn yngre pasienter. Pasienter bør monitoreres for tegn på kognitive forandringer.

    Pasienter bør informeres om muligheten for kognitive forandringer ved behandling med ROZLYTREK. Dersom pasienter opplever kognitive forstyrrelser, bør de bli instruert til å ikke kjøre bil eller bruke maskiner inntil symptomene opphører.

  • Frakturer

    Frakturer har blitt rapportert hos 21,9 % (7/32) av pediatriske pasienter behandlet med ROZLYTREK i kliniske studier. Frakturer ble rapportert hos pasienter under 12 år. De var lokalisert i nedre ekstremitet (med en tilbøyelighet til å oppstå i hofte, femur og tibia). Hos pediatriske pasienter oppstod vanligvis frakturer med minimal eller ingen traume. Hos tre pasienter oppstod fraktur mer enn én gang. Behandling med ROZLYTREK ble avbrutt på grunn av fraktur hos tre pasienter. Alle pasientene fortsatte med Rozlytrek-behandling og alle frakturer helet, bortsett fra én.
    Pasienter med tegn eller symptomer på frakturer (f.eks. smerte, unormal gange, endringer i mobilitet, deformitet) bør undersøkes omgående.

  • Hyperurikemi

    Hyperurikemi er observert hos pasienter behandlet med ROZLYTREK. Serum urinsyrenivåer bør måles før oppstart med ROZLYTREKog periodevis under behandlingen. Pasientene bør overvåkes for tegn og symptomer på hyperurikemi. 

  • Kongestiv hjertesvikt

    Kongestiv hjertesvikt har blitt rapportert på tvers av kliniske studier med ROZLYTREK. Disse reaksjonene ble observert hos pasienter med eller uten hjertesykdom i anamnesen, og opphørte etter behandling med diuretika og/eller etter dosereduksjon/doseavbrudd med ROZLYTREK.

    Hos pasienter med symptomer eller kjente risikofaktorer for kongestiv hjertesvikt, bør venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) kontrolleres før oppstart av behandling med ROZLYTREK. Pasienter som mottar ROZLYTREK bør overvåkes nøye, og pasienter med kliniske tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt, bør utredes og behandles som klinisk hensiktsmessig.

  • Forlengelse av QTc intervall

    Bruk av ROZLYTREK bør unngås hos pasienter med baseline QTc-intervall lengre enn 450 ms, pasienter med medfødt langt QTc tid-syndrom, og pasienter som bruker legemidler som er kjent for å forlenge QTc intervallet. 

    Bruk av ROZLYTREK bør unngås hvis mulig hos pasienter med ubalanse i elektrolyttverdier eller som har signifikant hjertesykdom, inkludert nylig hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina og bradyarytmier. Dersom behandlende lege anser den potensielle nytten av ROZLYTREK-behandling til å være større enn den potensielle risikoen, bør det utføres tilleggsmonitorering og en konsultasjon hos spesialist bør vurderes.

    Undersøkelse av EKG og elektrolytter ved baseline og etter en måned med ROZLYTREK-behandling anbefales. Periodisk monitorering av EKG og elektrolytter er anbefalt under ROZLYTREK-behandling dersom klinisk indisert.

     

  • Fertile kvinner

    ROZLYTREK kan forårsake fosterskade når det administreres til gravide kvinner. Fertile kvinner må bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling og i opptil 5 uker etter den siste dosen med ROZLYTREK. Mannlige pasienter med fertile kvinnelige partnere skal bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling med ROZLYTREK og i 3 måneder etter siste dose.

  • Legemiddelinteraksjoner

    Samtidig bruk av en sterk eller moderat CYP3A-hemmer under behandling med ROZLYTREK øker plasmakonsentrasjonen av entrektinib, noe som kan øke frekvensen eller alvorlighetsgraden av bivirkninger. Hos voksne og pediatriske pasienter 12 år og eldre, bør bruk av en sterk eller moderat CYP3A-hemmer samtidig med ROZLYTREK unngås. For voksne pasienter, hvis bruk av en CYP3A-hemmer samtidig med ROZLYTREK ikke kan unngås, bør ROZLYTREK-dosen reduseres.

    Under behandling med ROZLYTREK bør inntak av grapefrukt og produkter som inneholder grapefrukt unngås.

    Bruk av en sterk eller moderat CYP3A- eller P-gp-induktor samtidig med ROZLYTREK reduserer plasmakonsentrasjoner av entrektinib. Dette bør unngås siden det kan redusere effekten av ROZLYTREK. 

     

  • Laktoseintoleranse

    ROZLYTREK inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

  • Paraoransje FCF (E 110)

    ROZLYTREK 200 mg harde kapsler inneholder paraoransje FCF (E 110), som kan forårsake allergiske reaksjoner.

 

Effektdata [2]

NTRK genfusjons-positive svulster
NTRK-genfusjoner kan bli funnet i mer enn 25 kreftttyper, inkludert sarkomer, lungekreft, brystkreft, thyroideacancer, tykk- og endetarmskreft, bukspyttkjertelkreft, spyttkjertelkreft med flere. 

Effekt på tvers av tumortyper

Effekten av ROZLYTREK er fastslått i enarmede studier med relativt små pasientpopulasjoner som hadde tumorer med NTRK-genfusjoner. Positive effekter av ROZLYTREK er vist basert på total responsrate og varighet av respons i et begrenset antall tumortyper. Effekten kan være kvantitativt forskjellig avhengig av tumortype og samtidige genforandringer. På grunn av dette bør ROZLYTREK bare brukes hvis det ikke finnes noen tilfredsstillende behandlingsalternativer (f.eks. behandlinger der klinisk effekt ikke er blitt fastslått, eller hvis alle behandlingsalternativer med fastslått klinisk effekt er utprøvd).

Effekten av ROZLYTREK ble vurdert i en samlet undergruppe av 74 voksne pasienter med inoperable eller metastatiske solide tumorer med en NTRK-genfusjon som var inkludert i en av tre multisenter, enarmede, ikke-blindede kliniske studier (ALKA, STARTRK-1 og STARTRK-2). Les mer her om hvordan presisjonsonkologi og sjeldne kreftformer har presset frem nye former for studiedesign, slik som basket- og paraply-studier.

ROZLYTREK viste respons på tvers av alle tumortypene som var inkludert i den effektevaluerbare-populasjonen.  De primære effektendepunktene var objektiv responsrate (ORR) og varighet av respons (DOR) vurdert ved Blinded Independent Central Review (BICR) i henhold til RECIST v1.1. ORR for hele den effektevaluerbare populasjonen var 63.5% (95% KI 51,5, 74,4) og median DOR var 12,9 måneder (95% KI 9,3, NE).

 

Effektendepunkt

Rozlytrek

N = 74

Primære endepunkter (BICR‑vurdert; RECIST 1.1)

Objektiv responsrate (ORR)

 

Antall med respons

47/74

ORR % (95 % KI)

63,5 % (51,5, 74,4)

Komplett respons, n (%)

5 (6,8 %)

Delvis respons n (%)

42 (56,8 %)

Varighet av respons (DOR)*

 

Antall (%) pasienter med hendelser

21/47 (44,7 %)

Median, måneder (95 % KI)

12,9 (9,3, NE)

6-måneders varig respons % (95 % KI)

71 % (58, 85)

9-måneders varig respons % (95 % KI)

65 % (51,80)

12-måneders varig respons % (95 % KI)

55 % (39,72)

NE: ikke estimerbar.

Konfidensintervall (KI) beregnet ved Clopper-Pearson‑metode.

*Median og persentiler basert på Kaplan-Meier‑estimat

ORR og DOR etter tumortype er vist i tabellen nedenfor.

Tumortype

Pasienter

(N = 74)

ORR

DOR

n (%)

95 % KI

Variasjon (måneder)

Sarkom

16

9 (56,3)

(29,9, 80,3)

2,8, 15,1

Ikke‑småcellet lungekreft

13

9 (69,2)

(38,6, 90,9)

1,4*, 25,9*

Spyttkjertelkreft (MASC)

13

12 (92,3)

(64,0, 99,8)

2,8, 22,1*

Brystkreft (sekretorisk)

4

4 (100)

(39,8, 100)

5,5, 20,2*

Brystkreft

(ikke-sekretorisk)

2

NE, PR

NA

4,2

Tyreoideakreft

7

3 (42,9)

(9,9, 81,6)

5,6, 10,9*

Kolorektal kreft

7

2 (28,6)

(3,7, 71)

7,9*, 15,2

Nevroendokrin kreft

4

2 (50,0)

(6,8, 93,2)

1,9*, 9,2*

Pankreaskreft

3

2 (66,7)

(9,4, 99,2)

7,1, 12,9

Ovariekreft

1

Ikke CR/PD

NA

26,0*

Endometriekarsinom

1

PR

NA

26,0*

Kolangiokarsinom

1

PR

NA

9,3

Gastrointestinal kreft (annen)

1

PR

NA

5,6*

Nevroblastom

1

NE

NA

NA

*Sensurert

ORR: objektiv responsrate; DOR: varighet av respons; MASC: mammaanalogt sekretorisk karsinom; NA: ikke aktuelt på grunn av lite antall eller manglende respons; CR: komplett respons; PR: delvis respons; PD: progressiv sykdom; NE: ikke estimerbar

På grunn av at NTRK-genfusjonspositiv kreft er sjeldent, ble pasientene studert på tvers av flere tumortyper, med et begrenset antall pasienter med noen tumortyper. Det kan være at ORR i den totale populasjonen ikke reflekterer den forventede responsen for en spesifikk tumortype.

På tvers av de tre studiene var det 16 voksne pasienter med CNS-metastaser ved baseline, inkludert 8 pasienter med målbare lesjoner. Intrakraniell (IK) respons ble rapportert hos 5 av disse 8 pasientene (1 med komplett respons og 4 med delvis respons). ORR var 62,5 % (95 % KI: 24,5, 91,5) og DOR var ikke estimerbar (NE) (5,0, NE). 4 av disse 8 pasientene hadde fått intrakraniell strålebehandling mot hjernen i løpet av de siste 2 månedene før oppstart av ROZLYTREK-behandling.

Syv voksne pasienter med primære CNS tumorer ble behandlet med ROZLYTREK i studiene. Én av de syv voksne pasientene hadde en objektiv respons i henhold til BICR evaluering ved bruk av RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology). 

Effekten av ROZLYTREK hos pediatriske pasienter 12 år og eldre, er basert på ekstrapolering av data fra de tre studiene hos voksne (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2), og fra den pediatriske studien, STARTRK-NG. Den beste totale responsen som ble vurdert ved BICR var hos 5 barn (alle var under 12 år og var fulgt opp i mer enn 6 måneder; 3 pasienter hadde solide tumorer og 2 pasienter hadde primære CNS-tumorer) som viste 2 komplette responser (epitelioid glioblastom og infantilt fibrosarkom) og 3 delvise responser (høygradig gliom, infantilt fibrosarkom og metastatisk melanom). Fire av 5 pediatriske pasientene hadde pågående respons ved oppfølgingsslutt i studien.

ROS1 genfusjons-positiv NSCLC [2]

Effekten av Rozlytrek ble vurdert i en samlet undergruppe av pasienter med ROS1-postiv metastatisk NSCLC som fikk Rozlytrek 600 mg oralt én gang daglig, og som var inkludert i 1 av 3 enarmede multisenter, åpne kliniske studier (ALKA, STARTRK-1 og STARTRK-2). Pasientene hadde histologisk bekreftet, tilbakevendende eller metastatisk ROS1-positiv NSCLC, ECOG-funksjonsstatus ≤ 2, målbar sykdom per RECIST v1.1 og ≥ 6 måneder oppfølging. De hadde ikke tidligere blitt behandlet med en ROS1-hemmer.

Effektresultater fra pasienter med ROS1-positive NSCLC er oppsummert i tabellen under:

Effektendepunkt

Rozlytrek

N = 161

Primære endepunkter (BICR‑vurdert; RECIST 1.1)

Objektiv responsrate (ORR)

 

Antall med respons

108/161

ORR % (95 % KI)

67,1 % (59,2, 74,3)

Komplett respons, n (%)

14 (8,7 %)

Delvis respons n (%)

94 (58,4 %)

Varighet av respons (DOR)*

 

Antall (%) pasienter med hendelser

48/108 (44,4 %)

6-måneders varig respons % (95 % KI)

83 % (76, 90)

9-måneders varig respons % (95 % KI)

75 % (67, 84)

12-måneders varig respons % (95 % KI)

63 % (53, 73)

NE: ikke estimerbar.

Konfidensintervall (KI) beregnet ved Clopper-Pearson‑metode.

*Median og persentiler basert på Kaplan-Meier‑estimat

Intrakraniell respons

Studien inkluderte en undergruppe av 46 ROS1-positive NSCLC-pasienter med CNS-metastaser ved oppstart, inkludert 24 pasienter med målbare CNS-lesjoner. Intrakraniell respons vurdert i henhold til RECIST v1.1 ble rapportert hos 19 av disse 24 pasientene (3 med komplett respons og 16 med delvis respons). 

ORR var 79,2 % (95 % KI 57,8, 92,9). Andelen pasienter (95 % KI) med behandlingsvarighet over ≥ 6 måneder, ≥ 9 måneder og ≥ 12 måneder var henholdsvis 76 % (56, 97), 62 % (38, 86) og 55 % (29, 80) (Kaplan-Meier-estimater). Ni av disse 24 pasientene hadde fått intrakraniell strålebehandling mot hjernen i løpet av de siste 2 månedene før oppstart av Rozlytrek.

Bivirkninger [6]

De vanligste bivirkningene (≥ 20 %) var fatigue, forstoppelse, dysgeusi, ødem, svimmelhet, diaré, kvalme, dysestesi, dyspné, anemi, vektøkning, økt blodkreatinin, smerter, kognitive lidelser, oppkast, hoste og feber. De hyppigste alvorlige bivirkningene (≥ 2 %) var lungeinfeksjon (5,2 %), dyspné (4,6 %), kognitiv svekkelse (3,8 %) og pleuraeffusjon (2,4 %). Permanent seponering på grunn av en bivirkning forekom hos 4,4 % av pasientene.

For tabulær fremstilling av bivirkninger, se tabell 5 i SPC, som finnes her

130 av pasientene som inngikk i sikkerhetsstudien var 65 år eller eldre. 34 (6,7 %) var 75 år eller eldre. Den totale sikkerhetsprofilen til entrektinib hos eldre pasienter er tilsvarende sikkerhetsprofilen som er observert hos pasienter under 65 år. Bivirkninger som forekom hyppigere hos eldre sammenliknet med pasienter under 65 år var svimmelhet (48,5 % mot 36,6 %), økt blodkreatinin (31,5 % mot 23,3 %), hypotensjon (21,5 % mot 14,7 %) og ataksi (23,8 % mot 12,8 %).

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

Seleksjon av pasienter og dosering [7]

NTRK-genfusjonspositive solide tumorer

Et validert assay er nødvendig for seleksjon av pasienter med NTRK-genfusjonspositive solide tumorer. NTRK-genfusjonspositiv status må være fastslått før oppstart av behandling med ROZLYTREK.

ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft

En validert analysemetode er nødvendig for seleksjon av pasienter med ROS1-positiv NSCLC. ROS1-positiv status må være fastslått før oppstart av behandling med ROZLYTREK.

Dosering

Voksne: Til voksne er den anbefalte dosen 600 mg entrektinib én gang daglig.

Pediatrisk populasjon
Til pediatriske pasienter 12 år eller eldre, er den anbefalte dosen entrektinib 300 mg/m2 kroppsoverflate (BSA) én gang daglig (se tabell 1 under). 

Tabell 1: Anbefalt dosering til pediatriske pasienter

Kroppsoverflate (BSA)

Dosering én gang daglig

1,11 m2 til 1,50 m2

400 mg

≥ 1,51 m2

600 mg


Behandlingsvarighet

Det anbefales at pasienter får behandling med ROZLYTREK inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Forsinket eller glemt dose

Dersom en planlagt dose med ROZLYTREK er glemt, kan pasienten ta denne dosen med mindre den neste dosen skal tas innen 12 timer. Dersom oppkast forekommer umiddelbart etter at en dose med ROZLYTREK er tatt, kan pasienten gjenta denne dosen.

Fertilitet, graviditet og amming [8]

ROZLYTREK er ikke anbefalt under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Fertile kvinner bør gjennomføre en graviditetstest før oppstart av behandling med ROZLYTREK og må bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling, og i minst 5 uker etter den siste dosen av ROZLYTREK. Kvinner som bruker systemisk virkende hormonelle prevensjonsmidler anbefales å benytte en barrieremetode i tillegg.

Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling og i minst 3 måneder etter den siste dosen av ROZLYTREK.

Basert på dyrestudier og virkningsmekanismen kan entrektinib forårsake fosterskade når det blir gitt til gravide kvinner. Kvinnelige pasienter som får ROZLYTREK bør gjøres oppmerksomme på risiko for mulig skade på fosteret Kvinnelige pasienter bør oppfordres til å kontakte lege ved graviditet.

Det er ukjent om entrektinib eller dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming skal opphøre ved behandling med ROZLYTREK.

 

Mer informasjon

Ønsker du å lese mer om presisjonsmedisin, persontilpasset behandling eller gensekvensering?

www.fusioncancer.com

www.persontilpassetmedisin.no

 

▼Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til RELIS via skjema.

 

Referanser:

  1. SPC for Rozlytrek (entrectinib) datert 15.10.2020, seksjon 4.1
  2. SPC for Rozlytrek (entrectinib) datert 15.10.2020, seksjon 5.1
  3. Menichincheri M et al. “Discovery of Entrectinib: A New 3-Aminoindazole As a Potent Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), c-ros Oncogene 1 Kinase (ROS1), and Pan-Tropomyosin Receptor Kinases (Pan-TRKs) inhibitor” J Med Chem. 2016 Apr 14;59(7):3392-408
  4. Fischer H et al. “Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein” Neuro Oncol. 2020 Jun; 22(6): 819–829]
  5. SPC for Rozlytrek (entrectinib) datert 15.10.2020, seksjon 4.4
  6. SPC for Rozlytrek (entrectinib) datert 15.10.2020, seksjon 4.8
  7. SPC for Rozlytrek (entrectinib) datert 15.10.2020, seksjon 4.2
  8. SPC for Rozlytrek (entrectinib) datert 15.10.2020, seksjon 4.6

 

M-NO-00000218